Vitamine K2

Vitamine K omvat een groep verwante, vetoplosbare naftoquinonen. Westerse voeding bevat hoofdzakelijke vitamine K1 (fytomenadion, fylloquinon, fytonadion), dat voorkomt in planten (met name groene thee, algen en groene groenten zoals spinazie, sla, peterselie en koolsoorten). Vitamine K2 (menaquinon) wordt geproduceerd door bepaalde bacteriën en komt in beperkte mate voor in vlees, zuivel en eieren. De dikke darmflora produceert vitamine K2, maar de opname ervan is beperkt (vetoplosbare vitamines worden vooral in het ileum opgenomen). Er zijn verschillende vormen van menaquinon, MK-4 tot MK-14, waarbij het getal het aantal isoprenyl-zijketens aangeeft. MK-4 is aanwezig in vlees en wordt ook in beperkte mate in het lichaam gevormd uit vitamine K1; MK-5 t/m MK-9 worden in kleine hoeveelheden in gefermenteerde producten aangetroffen zoals kaas en yoghurt; het Japanse voedingsmiddel natto (met Bacillus subtilis gefermenteerde sojabonen) is een uitzonderlijk rijke bron van MK-7; MK-10 t/m MK-14 zijn zeldzaam. Vitamine K3 (menadion) is een synthetische (pro)vitamine K. Vitamine K1 en K2 zorgen beide voor activering van stollingsfactoren in de lever; met name vitamine K2 is werkzaam in extra hepatische weefsels, aangezien vitamine K1 grotendeels in de lever wordt opgenomen en minder in circulatie wordt gebracht dan vitamine K2.

Werking

Meer dan vijftig jaar is gedacht dat vitamine K uitsluitend nodig was voor de activering (carboxylering) van bloedstollingsfactoren in de lever. Inmiddels zijn er verschillende extra-hepatische vitamine K-afhankelijke Gla-eiwitten ontdekt. In de botten (en tanden) zijn dat osteocalcine (Bone Gla Protein of BGP), proteïne S en MPG (matrix Gla protein); in de nieren KGP (kidney Gla protein); in de vaatwand en andere zachte weefsels MPG (matrix Gla protein). Het Gla-eiwit Gas6 (growth arrest specific gene 6 protein) wordt onder meer geproduceerd door endotheelcellen en reguleert celdeling, celdifferentiatie en celmigratie en beschermt cellen tegen apoptose (geprogrammeerde celdood).

Vitamine K is de cofactor van het enzym γ-glutamylcarboxylase dat glutaminezuur (Glu)-residuen in (vitamine K-afhankelijke) enzymen carboxyleert tot γ-carboxyglutaminezuur (Gla)-residuen, en daarmee activeert. Ondergecarboxyleerde (Glu)-eiwitten zijn inactief en nutteloos. Bij vitamine K-insufficiëntie zijn ondergecarboxyleerde vitamine K-afhankelijke eiwitten aantoonbaar in het bloed. Deze worden PIVKA’s (proteins induced by vitamin K absence) genoemd. PIVKA-protrombine (PIVKA-II) is marker voor een ernstig vitamine K-tekort (vitamine K wordt op de eerste plaats voor de γ-carboxylering van stollingsfactoren gebruikt); ondergecarboxyleerd osteocalcine (ucOC of PIVKA-osteocalcine) is een gevoeliger marker voor vitamine K-insufficiëntie. Naast het activeren van Gla-eiwitten heeft vitamine K diverse andere functies.

Bloedstolling: vitamine K (K1, K2) is essentieel voor de productie van diverse stollingsfactoren (Gla-eiwitten) in de lever, waaronder factor II (protrombine), factor VII (proconvertine), factor IX (tromboplastine component), factor X (Stuart factor) en proteïne C, S en Z. Een (ernstig) vitamine K-tekort leidt tot een verlengde stollingstijd en verhoogt de kans op excessieve bloedingen, (occult) bloedverlies, (onderhuidse) bloeduitstortingen, slecht genezende wonden en bloedarmoede.

Botaanmaak, botmineralisatie en botsterkte: Osteocalcine is een klein, calciumbindend eiwit dat hoofdzakelijk door osteoblasten wordt geproduceerd en een biochemische marker is voor de botmineralisatie; het is het belangrijkste eiwit (na collageen) dat bij de botaanmaak in de botmatrix wordt ingebouwd. Vitamine D stimuleert de synthese van osteocalcine en verhoogt de beschikbaarheid van calcium; vitamine K (met name K2) zorgt voor γ-carboxylering van osteocalcine. Alleen door vitamine K gecarboxyleerd osteocalcine is werkzaam en kan zich binden aan hydroxyapatiet en zorgen voor calciumafzetting in botweefsel. Vitamine K2 verbetert de botkwaliteit niet alleen door het activeren van osteocalcine. In-vitro en in-vivo studies hebben uitgewezen dat vitamine K2 de vorming en activiteit van osteoblasten verhoogt. Dit geschiedt via stimulering van de SXR (steroid and xenobiotic receptor) expressie, remming van NF-κB en stimulering van osteoblast¬specifieke genen. De vorming en activiteit van osteoclasten vermindert door inhibitie van osteoclastogenese en inductie van hun apoptose waarbij de expressie van cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandine E2 (PGE2) en diverse ontstekingsbevorderende cytokines worden geremd.

Remming van aderverkalking: gecarboxyleerd Matrix Gla Proteïne (cMGP) speelt een centrale rol in de preventie van arteriële verkalking door het beïnvloeden van BMP-2 (bone morphogenic protein type 2) en het blokkeren van calciumafzetting in de vasculaire matrix. De aanmaak van MGP door (humane) vasculaire gladde spiercellen wordt gestimuleerd door extracellulair calcium (dreigende kalkafzetting); activering van MGP is een vitamine K-afhankelijk proces. Een hoge serumspiegel van inactief, ondergecarboxyleerd MGP (ucMGP) en een hoge ratio tussen ucMGP/cMGP is mogelijk een goede marker van (beginnende) aderverkalking. De ucMGP-spiegel lijkt te dalen bij progressie van aderverkalking, wellicht door binding van ucMGP aan calcium in de vaatwand of door verlies van gladde spiercellen (door apoptose of transformatie in osteoblastachtige cellen). Naast het activeren van MGP helpt vitamine K2 de bloedvaten gezond te houden door verlaging van de cholesterolspiegel en remming van plaquevorming (via Gas6).

Bloedglucoseregulatie: Vitamine K is gunstig voor de glucosehomeostase (insulinegevoeligheid, insulinesecretie), mede door het activeren van osteocalcine. Het precieze werkingsmechanisme is nog onduidelijk; gecarboxyleerd osteocalcine verbetert mogelijk de insulinegevoeligheid en bètacelfunctie door verbetering van de expressie van adiponectine. Het is ook mogelijk dat vitamine K rechtstreeks invloed heeft op insulinegevoeligheid en glycemische status door een ontstekingsremmend effect. Daarnaast zijn vitamine K-afhankelijke eiwitten (protrombine en proteïne S) aanwezig in organen die belangrijk zijn voor de glucose- en insulinestofwisseling, zoals lever en pancreas.

Remming van gewrichtsontsteking: vitamine K is een belangrijke regulator van de bot- en kraakbeenmineralisatie; bij jongeren reguleert vitamine K bijvoorbeeld de verkalking van groeischijven (schijven van kraakbeen bij de uiteinden van de botten die zorgen voor extra lengtegroei). Er zijn aanwijzingen dat vitamine K-insufficiëntie osteoartritis bevordert door ondercarboxylering van MGP en Gas6 en verhoging van de ontstekingsactiviteit (vitamine K remt de expressie van verschillende pro-inflammatoire cytokines). In-vitro en dieronderzoek leveren aanwijzingen voor een gunstig effect van vitamine K2 (MK-4) bij reumatoïde artritis met remming van synoviale hyperproliferatie en dosisafhankelijke remming van reumaprogressie.

Antikanker activiteit: Sinds 1947 wordt onderzoek gedaan naar de antikanker werking van vitamine K. Vitamine K (K1, K2) remt in-vitro de deling en induceert apoptose in verschillende tumorcellijnen (waaronder lever, long, maag, prostaat, borst, leukemie, multiple myeloom, neuroblastoom, osteosarcoom, blaas), onder meer door te fungeren als transcriptiefactor van proto-oncogenen zoals c-myc, c-fos, en c-jun. Ook suggereert in-vitro onderzoek met hepatocellulaire carcinoomcellen dat vitamine K2 een tumorsuppressief effect heeft door activering van SXR (steroid and xenobiotic receptors) en het celcyclus regulatie-eiwit p21.

Rol in hersenfunctie en synthese sfingolipiden: vitamine K (K1, MK-4) is in een hoge concentratie aanwezig in hersenweefsel en is waarschijnlijk belangrijk voor de hersenfunctie. Vitamine K remt kalkafzetting in zachte weefsels, activeert Gas6 en speelt een rol bij de synthese van sfingolipiden, een groep complexe (membraan)lipiden waaronder cerebrosides, sfingomyeline, sulfatides, ceramides en gangliosides. Bij proefdieren leidde een vitamine K-tekort tot gedragsveranderingen en daling van met name myeline sulfatides. Een afwijkende sfingolipidenstofwisseling speelt vermoedelijk een rol bij de pathogenese van leeftijdsgerelateerde ziekten, waaronder neurodegeneratieve ziekten, hart- en vaatziekten, diabetes en kanker. Het is de vraag of vitamine K-insufficiëntie bijdraagt aan het ontstaan en de progressie van de ziekte van Alzheimer en multiple sclerose. Bij proefdieren leidde een lage vitamine K-inname vanaf de geboorte tot sterke cognitieve achteruitgang op hogere leeftijd. In een observationele studie hadden mensen met beginnende dementie een significant lagere inname van vitamine K (gemiddeld 63 mcg/dag) dan gezonde leeftijdgenoten (139 mcg/dag). In een diermodel voor multiple sclerose zorgde preventieve suppletie met vitamine K2 voor een milder ziekteverloop.

Ontstekingsremmende en antioxidatieve activiteit: uit in-vitro en in-vivo onderzoek is gebleken dat vitamine K een ontstekingsremmende werking heeft, mede door inhibitie van NF-κB signalering. Daarnaast heeft vitamine K krachtige antioxidatieve eigenschappen.

Indicaties

Vitamine K-tekort: Een vitamine K-tekort kan het gevolg zijn van een te lage inname van vitamine K met de voeding, alcoholisme, (chronische) leverziekte, cystische fibrose, chronische maagdarmziekten (waaronder chronische diarree, coeliakie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, regionale enteritis, short bowel syndrome), intestinale resectie (met name laatste deel van het ileum), bariatrische chirurgie (ingrepen zoals maagverkleining bij morbide obesitas) en medicijngebruik (waaronder antibiotica, zie interacties). Vitamine K accumuleert met name in vetweefsel; mensen met een verhoogd vetpercentage (overgewicht, obesitas) hebben mogelijk een grotere kans op een functioneel vitamine K-tekort.

Preventie osteoporose en botfracturen: In diverse observationele studies is een duidelijk (omgekeerd) verband gevonden tussen de vitamine K-inname en de kans op botfracturen. Oudere vrouwen met een heupfractuur hebben een significant lagere serumspiegel van vitamine K, vergeleken met vrouwen zonder heupfractuur. In een studie hadden ouderen in het hoogste kwartiel van vitamine K-inname 65% minder kans op een heupfractuur dan ouderen in het laagste kwartiel van inname. De hogere incidentie van dijbeenfracturen in het westelijke deel van Japan, vergeleken met andere delen, correleert sterk met de vitamine K-inname. In Japans onderzoek was de consumptie van natto, rijk aan MK-7, significant geassocieerd met een afgenomen kans op een heupfractuur bij postmenopauzale vrouwen. Een prospectieve cohortstudie toonde aan dat de ucOC-serumspiegel (ondergecarboxyleerd osteocalcine) de kans op een heupfractuur bij oudere vrouwen kan voorspellen, onafhankelijk van de botmineraaldichtheid van de dijbeenhals. Deze conclusie wordt ook getrokken in een rapport van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 2003. Het verband tussen ondergecarboxyleerd osteocalcine en de botmineraaldichtheid is wat minder eenduidig. In diverse klinische studies is aangetoond dat suppletie met vitamine K2 de botkwaliteit verbetert bij osteoporose door verschillende oorzaken, waaronder oestrogeentekort (postmenopauze), de ziekte van Parkinson, biliaire cirrose, levercirrose, beroerte, anorexia nervosa, orgaantransplantatie en medicijngebruik (zie interacties). In deze studies is meestal gebruik gemaakt van 45 mcg vitamine K2 (als MK-4) per dag. In Japan wordt vitamine K2 (45 mcg/dag) al meer dan tien jaar regulier voorgeschreven bij osteoporose. In een Canadese studie met 440 vrouwen met osteopenie verlaagde vitamine K1 (5.000 mcg/dag gedurende minimaal 2 jaar) de kans op botfracturen significant, vergeleken met placebo. Het effect van vitamine K1 is groter als tevens extra vitamine D en calcium wordt ingenomen. Bij 221 gezonde Japanse vrouwen (50-70 jaar) werd een significante inverse associatie gevonden tussen de vitamine K-inname uit voeding en de serumspiegel van ucOC. Ook was de ucOC-spiegel negatief gecorreleerd met de botmineraaldichtheid van de onderrug. De gemiddelde vitamine K-inname (met name K1, want deze vrouwen aten nauwelijks natto) bedroeg 260 mcg/dag. Desondanks was de ucOC-spiegel verhoogd bij 66% van de vrouwen, wat betekent dat de hoeveelheid vitamine K die nodig is voor gezonde botten ver boven de huidige (Nederlandse) ADH van 75 mcg per dag ligt. Onderzoekers schatten dat zeker 450 mcg vitamine K (K1/K2) per dag nodig is om de botten gezond te houden en dat een nog hogere dosis nodig is om de botkwaliteit te verbeteren. Ouderen hebben meer vitamine K nodig voor het verlagen van ucOC vanwege de versnelde botturnover. Mensen met diabetes type 2 hebben een grotere kans op botfracturen, ondanks een normale of verhoogde botmineraaldichtheid (hyperinsulinemie bevordert de botmineraaldichtheid). Vitamine K2 verlaagt mogelijk de kans op botfracturen bij diabetici; in een diermodel voor diabetes type 2 leidde vitamine K2-suppletie tot toename van de serumspiegel van osteocalcine, verbetering van (enzymatische) collageen crosslinking, afname van (non-enzymatische) collageen crosslinking (zoals vorming van AGE’s (advanced glycation end products)) en toename van de botsterkte.

Botaanmaak kinderen en adolescenten: veel gezonde Nederlandse kinderen tussen 6 en 18 jaar hebben een hogere serumspiegel van ondergecarboxyleerd osteocalcine en een hogere ucOC/cOC ratio dan volwassenen, met name tijdens de groeispurt. Dit indiceert dat hun vitamine K-status onder de maat is en nog meer te wensen overlaat dan bij volwassenen. In een Nederlandse placebogecontroleerde studie met 55 gezonde prepuberale kinderen leidde suppletie met vitamine K2 (45 mcg MK-7 per dag gedurende 8 weken) tot significante verbetering van de ucOC/cOC ratio en vitamine K-status. Bij gezonde meisjes van 11 of 12 jaar is een betere vitamine K-status geassocieerd met een hogere botmineraaldichtheid. In een observationele studie met ruim 300 gezonde peripuberale kinderen (gemiddeld 11,2 jaar) leidde een betere vitamine K-status over een periode van twee jaar tot een significant sterkere toename van botmassa en totale botmineraalgehalte. Tot ongeveer 25-jarige leeftijd, tot het bereiken van de piekbotmassa (de maximale hoeveelheid bot), is de botaanmaak groter dan de botafbraak. Daarna neemt de botmassa geleidelijk af. Een hoge piekbotmassa verkleint de kans op osteoporose en fracturen op latere leeftijd; een optimale vitamine K-status tijdens de groei kan daar significant aan bijdragen.

Slagaderverkalking (arteriosclerose): Arteriële verkalking is een risicofactor voor cardiovasculaire complicaties, niet alleen bij mensen met bestaande hart- en vaatziekten, diabetes en/of chronische nierziekte, maar ook bij asymptomatische personen. Verhoging van de vitamine K-inname draagt bij aan verlaging van het cardiovasculaire risico, mede door activering van MGP. Bij meting blijkt bij een groep gezonde Nederlandse volwassenen een substantieel deel van MGP inactief te zijn, wat doet vermoeden dat veel gezonde volwassenen een subklinisch vitamine K-tekort hebben. Verschillende observationele humane studies hebben een significante inverse associatie gevonden tussen de vitamine K2-inname (met name MK-7, MK-8 en MK-9) en de mate van arteriële calcificatie en de kans op coronaire hartziekte, myocardinfarct en plotse hartdood. De gemiddelde inname van vitamine K2 in een Nederlandse studie was 31 mcg/dag; de kans op coronaire hartziekte daalde met ongeveer 9% voor iedere 10 mcg verhoging van de vitamine K2-inname. Het gebruik van vitamine K-antagonisten (bloedverdunners zoals warfarine) is geassocieerd met toename van verkalking van de hartklep en coronaire slagaders. In een interventiestudie met 388 gezonde ouderen remde vitamine K1 (500 mcg/dag gedurende 3 jaar) de progressie van verkalking van de kransslagaders. Vitamine K2 is effectiever dan K1 en gaat aderverkalking en hart- en vaatziekten tegen in een lagere dosis. Dieronderzoek wijst op de mogelijkheid dat vitamine K2 aderverkalking niet alleen remt, maar het proces zelfs kan terugdraaien. Mensen met chronische nierziekte hebben een sterk verhoogde kans op (sterfte door) hart- en vaatziekten, met name door toename van arteriële verkalking (plaque- en mediaverkalking). In onderzoek met 107 patiënten met chronische nierziekte is vastgesteld dat de serumspiegel van gedefosforyleerd, ondergecarboxyleerd MGP (dp-ucMGP) toeneemt met progressie van de nierziekte en significant positief is gecorreleerd met de ernst van aortaverkalking. In een pilotstudie verlaagde vitamine K2 dosisafhankelijk de spiegel van dp-ucMGP bij nierpatiënten.

Chronisch hartfalen: De progressie van hartfalen wordt gekarakteriseerd door verschillende cellulaire en moleculaire processen, waaronder hypertrofie van cardiomyocyten, vergroting van de hartkamer en veranderingen in de extracellulaire matrix waaronder fibrose. Deze ventriculaire remodellering is mede het gevolg van abnormale regulatie van de extracellulaire matrix; onvoldoende activiteit van het vitamine K-afhankelijke Matrix Gla Proteïne (door vitamine K-insufficiëntie) speelt hierbij mogelijk een rol. Onderzoekers hebben vastgesteld dat de plasmaspiegel van inactief dp-ucMGP significant positief is geassocieerd met de ernst van chronisch hartfalen en de kans op sterfte. De precieze functie van MGP in het hart is nog niet vastgesteld, maar heeft waarschijnlijk niet te maken met de preventie van verkalking. MGP moduleert mogelijk de activiteit van groeifactoren die betrokken zijn bij weefselremodellering, zoals BMP (bone morphogenic protein), TGFβ (transforming growth factor β) en VEGF (vascular endothelial growth factor). Verbetering van de vitamine K-status leidt mogelijk tot een betere prognose van hartfalen.

Insulineresistentie en diabetes mellitus: verschillende humane studies wijzen op een positieve invloed van vitamine K op de glucosehomeostase. Bij gezonde jongvolwassenen die een glucosetolerantietest ondergingen, steeg de bloedglucosespiegel sterker bij de proefpersonen met een lage vitamine K-inname. In een ander experiment ondergingen 12 gezonde jongvolwassenen twee keer een orale glucosetolerantietest, de eerste voorafgaande en de tweede na afloop van vitamine K2-suppletie (90 mcg MK-4 per dag gedurende een week). Vergeleken met de eerste test was de acute insulinerespons in de tweede test significant lager bij proefpersonen met een aanvankelijk lage vitamine K-status. Bij ruim 2000 Japanse mannen (boven 65 jaar) was de serumspiegel van ondergecarboxyleerd osteocalcine invers geassocieerd met de nuchtere plasmaglucosespiegel, spiegel van hemoglobine A1c en mate van insulineresistentie (HOMA-IR). Een hogere inname van vitamine K1 was in een grote prospectieve cohortstudie (Framingham Offspring Cohort) geassocieerd met een betere insulinegevoeligheid en glykemische status bij zowel mannen als vrouwen. In een Nederlandse prospectieve cohortstudie met ruim 38.000 volwassenen, die ruim 10 jaar werden gevolgd, werd een inverse correlatie gevonden tussen de vitamine K-inname (K1 en K2) en de kans op diabetes type 2. In een klinische studie namen 355 niet-diabetische ouderen (60-80 jaar) gedurende 36 maanden dagelijks 500 mcg vitamine K1 of een placebo in; bij de mannen resulteerde vitamine K-suppletie in significante daling van de nuchtere insulinespiegel en afname van insulineresistentie.

Osteoartritis en reumatoïde artritis: In een prospectieve observationele cohortstudie, de Framingham Offspring Study, met 673 ouderen is een invers verband gevonden tussen de vitamine K1-plasmaspiegel en de kans op osteoartritis, osteofytvorming en vernauwing van de gewrichtsspleet (hand, knie). Interventiestudies zullen moeten uitwijzen of verbetering van de vitamine K-status invloed heeft op het ziekteproces. De rol van vitamine K2 bij reumatoïde artritis is nog niet bij mensen onderzocht.

Kanker: In de prospectieve EPIC-Heidelberg (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition–Heidelberg) cohort studie is waargenomen dat mannen met een hoge vitamine K2-inname (uit zuivel) een kleinere kans hebben op prostaatkanker, met name vergevorderde prostaatkanker, dan mannen met een lage inname. De onderzoekers denken dat vitamine K2 vooral tumorpromotie en -progressie remt en niet zozeer tumorinitiatie. In totaal 24.340 mannen en vrouwen (35-65 jaar) uit het EPIC-Heidelberg cohort werden 10 tot 14 jaar gevolgd; 1755 van hen kregen kanker en van deze groep overleden 458 personen. Uit de onderzoeksgegevens kan worden opgemaakt dat een hogere inname van vitamine K2 uit voeding (met name kaas) is geassocieerd met daling van de kans op ziekte en sterfte door kanker; de inname van vitamine K1 uit voeding is niet geassocieerd met een lager kankerrisico. In verschillende casus studies is een gunstig klinisch effect bereikt met vitamine K2 (20-90 mcg/dag) bij acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom. In een placebogecontroleerde klinische studie met 43 vrouwen met (virale) levercirrose verlaagde vitamine K2 (in een dosis van 45 mcg per dag) de kans op hepatocellulair carcinoom met 80%. Er zijn ook aanwijzingen dat vitamine K2 (MK-4) de kans op recidivering van hepatocellulair carcinoom verkleint.

Contra-indicaties

Een supplement dat voorziet in een dosis van meer dan 100 mcg vitamine K per dag mag door mensen die bloedverdunners (vitamine K-antagonisten) gebruiken uitsluitend onder medische supervisie worden gebruikt. Vitamine K is gecontraïndiceerd bij een overgevoeligheid of allergie voor deze vitamine (zeldzaam).

Bijwerkingen

Vitamine K1 en vitamine K2 hebben geen toxische effecten. Een bovengrens van inname kon niet worden vastgesteld op basis van toxicologisch onderzoek. Bij proefdieren was een eenmalige orale dosis van 25.000 mg/kg (25.000.000 mcg/kg) niet dodelijk; ook zijn geen schadelijke effecten waargenomen na dagelijkse toediening van 2.000 mg (2.000.000 microgram) vitamine K per kilogram lichaamsgewicht gedurende 30 dagen. Een te hoge inname van vitamine K tijdens de zwangerschap (met name het synthetische K3) vergroot de kans op geelzucht bij de pasgeborene en dient vermeden te worden. Inname van vitamine K tijdens het geven van borstvoeding is veilig.

Interacties

Verschillende medicijnen verlagen de vitamine K-status: antibiotica verlagen de endogene vitamine K2-synthese door hun negatieve invloed op de intestinale flora; galzuurbinders (cholestyramine, cholestipol) remmen de opname van vetoplosbare nutriënten waaronder vitamine K; corticosteroïden verhogen de uitscheiding van vitamine K met de urine; anticonvulsiva (waaronder fenytoïne, fenobarbital) verhogen de afbraak van vitamine K in de lever; salicylaten (aspirine) verlagen de vitamine K-status.

Suppletie met vitamine K vermindert de werkzaamheid van vitamine K-antagonisten. Bij gebruik van deze medicatie is medische supervisie nodig bij doseringen van vitamine K boven 100 mcg per dag.

Vitamine A en vitamine E (met name in hoge doseringen) kunnen de vitamine K-status verlagen.

Dosering

De (Nederlandse) AHD voor vitamine K (K1/K2) bedraagt 75 mcg per dag (1-1,5 mcg/kg/dag) voor volwassenen (35 mcg/dag voor kinderen, 75 mcg/dag voor adolescenten); in de Verenigde Staten geldt een AI (Adequate Intake) voor volwassen mannen en vrouwen van respectievelijk 120 en 90 mcg per dag. Baby’s krijgen kort na de geboorte extra vitamine K1 (1.000 mcg) toegediend en ouders wordt aangeraden om hun kind, als het borstvoeding krijgt, vanaf de eerste week tot 3 maanden dagelijks 150 mcg vitamine K1 te geven om bloedingen door vitamine K-deficiëntie te voorkomen.

Uitgaande van de ADH krijgen de meeste volwassenen in Nederland voldoende vitamine K binnen; de mediane inname is circa 100 mcg/dag, waarvan 10% vitamine K2; mensen die veel groene groenten eten kunnen 250 mcg per dag halen. Een adequate vitamine K-inname, die in maximale carboxylering van (extra-hepatische) vitamine K-afhankelijke eiwitten voorziet, bedraagt echter naar schatting 400-1000 mcg vitamine K (K1/K2) per dag voor gezonde volwassenen. Dit impliceert dat het merendeel van de Nederlandse volwassenen een te lage vitamine K-inname heeft.

De inname van vitamine K is gunstiger in landen zoals China en Japan (circa 240 mcg/dag), waar vitamine K2 (MK-7) een veel grotere bijdrage levert aan de totale vitamine K-inname. Vitamine K2 wordt, vergeleken met K1, beter opgenomen, leidt tot een hogere en stabielere vitamine K-plasmaspiegel, heeft een beduidend langere halfwaardetijd (3 dagen versus 2 uur) en wordt beter in extra-hepatische weefsels opgenomen. Met betrekking tot het verlagen van ucOC bijvoorbeeld komt een dosis van 45 mcg MK-7 overeen met circa 120 mcg vitamine K1. Bij vitamine K-suppletie worden doseringen gebruikt die variëren van 45 mcg (vitamine K2) tot 10.000 mcg (vitamine K1) per dag. De Britse Expert Group on Vitamins and Minerals (EVM) stelt een algemene therapeutische dosis voor van 1.000 mcg vitamine K1 per dag (of 20 mcg/kg/dag).

Synergisme

Vitamine D versterkt de effecten van vitamine K tegen onder meer osteoporose, arteriosclerose en kanker.

Vitamine C versterkt onder meer de antikanker activiteit van vitamine K.

Referenties

Booth SL. Roles for vitamin K beyond coagulation. Annu Rev Nutr. 2009;29:89-110.

Vitamin K. Natural Standard Professional Monograph, 2011. www.naturalstandard.com.

Kidd PM. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Altern Med Rev. 2010;15(3):199-222.

Tabb MM, Sun A, Zhou C et al. Vitamin K2 regulation of bone homeostasis is mediated by the steroid and xenobiotic receptor SXR. J Biol Chem. 2003;278:43919-43927.

Binkley NC, Krueger DC, Kawahara TN et al. A high phylloquinone intake is required to achieve maximal osteocalcin γ-carboxylation. Am J Clin Nutr. 2002;76:1055-1060.

Rees K, Guraewal S, Wong YL et al. Is vitamin K consumption associated with cardio-metabolic disorders? A systematic review. Maturitas. 2010;67(2):121-8.

Martini LA, Catania AS, Ferreira SR. Role of vitamins and minerals in prevention and management of type 2 diabetes mellitus. Nutr Rev. 2010;68(6):341-54.

Okamoto H, Shidara K, Hoshi D et al. Anti-arthritis effects of vitamin K 2 (menaquinone-4) – a new potential therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. FEBS Journal 2007;274:4588-4594.

Yaguchi M, Miyazawa K, Katagiri T et al. Vitamin K2 and its derivatives induce apoptosis in leukemia cells and enhance the effect of all-trans retinoic acid. Leukemia 1997;11:779-787.

Yaguchi M, Miyazawa M, Otawa M et al. Vitamin K2 selectively induces apoptosis of blastic cells in myelodysplastic syndrome: flow cytometric detection of apoptotic cells using APO2.7 monoclonal antibody. Leukemia 1998;12:1392-1397.

Liu W, Nakamura H, Yamamoto T et al. Vitamin K2 inhibits the proliferation of HepG2 cells by up-regulating the transcription of p21 gene. Hepatol Res. 2007;37:360-365.

Carrie I, Portoukalian J, Vicaretti R et al. Menaquinone-4 concentration is correlated with sphingolipid concentrations in rat brain. J Nutr 2004;134(1):167-172.

Presse N, Shatenstein B, Kergoat MJ et al. Low vitamin K intakes in community-dwelling elders at an early stage of Alzheimer’s disease. J Am Diet Assoc. 2008;108:2095-2099.

Crivello NA, Casseus SL, Peterson JW et al. Age- and brain region-specific effects of dietary vitamin K on myelin sulfatides. J Nutr Biochem. 2010;21:1083-1088.

Carrié I, Bélanger E, Portoukalian J et al. Lifelong low-phylloquinone intake is associated with cognitive impairments in old rats. J Nutr. 2011;141(8):1495-501.

Ohsaki Y, Shirakawa H, Miura A et al. Vitamin K suppresses the lipopolysaccharide-induced expression of inflammatory cytokines in cultured macrophage-like cells via the inhibition of the activation of nuclear factor κB through the repression of IKKα/β phosphorylation. J Nutr Biochem. 2010;21:1120-1126.

Shea MK, Booth SL, Gundberg CM et al. Adulthood obesity is positively associated with adipose tissue concentrations of vitamin K and inversely associated with circulating indicators of vitamin K status in men and women. J Nutr. 2010;140(5):1029-34.

Fewtrell MS, Benden C, Williams JE et al. Undercarboxylated osteocalcin and bone mass in 8-12 year old children with cystic fibrosis. J Cystic Fibrosis 2008;7:307-312.

Hodges SJ, Akesson K, Vergnaud P et al. Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture. J Bone Miner Res. 1993;8:1241-5.

Booth SL, Tucker KL, Chen H et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr. 2000;71:1201-8.

Yaegashi Y, Onoda T, Tanno K et al. Association of hip fracture incidence and intake of calcium, magnesium, vitamin D, and vitamin K. Eur J Epidemiol 2008;23:219-225.

Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T et al. Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hipfracture risk. Nutrition 2001;17:315-21.

Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ et al. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS Study. J Clin Endocrinol Metab.1997;82:719-24.

Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. High-dose vitamin K supplementation reduces fracture incidence in postmenopausal women: a review of the literature. Nutr Res. 2009;29:221-8.

Prevention and management of osteoporosis. World Health Organ Tech Rep Ser. 2003;921:1-164.

Forli L, Bollerslev J, Simonsen S et al. Dietary vitamin K2 supplement improves bone status after lung and heart transplantation. Transplantation. 2010;89(4):458-64.

Plaza SM, Lamson DW. Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. Altern Med Rev. 2005;10(1):24-35.

Somekawa Y, Chigughi M, Harada M et al. Use of vitamin K2 (menatetrenone) and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the prevention of bone loss induced by leuprolide. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2700-2704.

Yamauchi M, Yamaguchi T, Nawata K et al. Relationships between undercarboxylated osteocalcin and vitamin K intakes, bone turnover, and bone mineral density in healthy women. Clin Nutr. 2010;29(6):761-5.

Iwamoto J, Sato Y, Takeda T et al. Bone quality and vitamin K2 in type 2 diabetes: Review of preclinical and clinical studies. Nutrition Reviews. 2011;69(3):162-167.

van Summeren MJ, Braam LA, Lilien MR et al. The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr. 2009;102(8):1171-8.

O’Connor E, Molgaard C, Michaelsen KF et al. Serum percentage undercarboxylated osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, and its relationship to bone health indices in Danish girls. Br J Nutr. 2007;97:661-666.

Van Summeren MJH, Van Coeverden SC, Schurgers LJ et al. Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. Br J Nutr. 2008;100:852-858.

Rennenberg RJ, de Leeuw PW, Kessels AG et al. Calcium scores and matrix Gla protein levels: association with vitamin K status. Eur J Clin Invest. 2010;40(4):344-9.

Gast GC, de Roos NM, Sluijs I et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(7):504-10.

Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH et al. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma-carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1629-33.

Shea MK, O’Donnell CJ, Hoffmann U et al. Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am J Clin Nutr. 2009;89:1799-807.

Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr 2004;134:3100-5.

Beulens JW, Bots ML, Atsma F et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis 2009;203:489-93.

Koos R, Krueger T, Westenfeld R et al. Relation of circulating matrix Gla-protein and anticoagulation status in patients with aortic valve calcification. Thromb Haemost 2009;101:706-13.

Koos R, Mahnken AH, Muhlenbruch G et al. Relation of oral anticoagulation to cardiac valvular and coronary calcium assessed by multislice spiral computed tomography. Am J Cardiol 2005;96:747-9.

Vermeer C, Schurgers LJ et al. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood. 2007;109(7):2823-31.

Schurgers LJ, Barretto DV, Baretto FC et al. The circulating inactive form of matrix gla protein is a surrogate marker for vascular calcification in chronic kidney disease: a preliminary report. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(4):568-75.

Ueland T, Dahl CP, Gullestad L et al. Circulating levels of non-phosphorylated undercarboxylated matrix Gla protein are associated with disease severity in patients with chronic heart failure. Clinical Science 2011;121:119-127.

Sakamoto N, Nishiike T, Iguchi H et al. Possible effects of one week vitamin K (menaquinone-4) tablets intake on glucose tolerance in healthy young male volunteers with different descarboxy prothrombin levels. Clin Nutr. 2000;19:259-263.

Iki M, Tamaki J, Fujita Y et al. Serum undercarboxylated osteocalcin levels are inversely associated with glycemic status and insulin resistance in an elderly Japanese male population: Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) Study. Osteoporos Int. 2011; DOI 10.1007/s00198-011-1600-7.

Yoshida M, Booth SL, Meigs JB et al. Phylloquinone intake, insulin sensitivity, and glycemic status in men and women. Am J Clin Nutr 2008;88:210-5.

Beulens JW, van der A DL, Grobbee DE et al. Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(8):1699-705.

Yoshida M, Jacques PJ, Meigs JB et al. Effect of vitamin K supplementation on insulin resistance in older men and women. Diabetes Care. 2008;31:2092-2096.

Choi HJ, Yu J. Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care 2011;34:e147.

Neogi T, Booth SL, Zhang YQ et al. Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee. Arthritis Rheum. 2006;54(4):1255-61.

Neogi T, Felson DT, Sarno R et al. Vitamin K in hand osteoarthritis: results from a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2008;67(11):1570-1573.

Nimptsch K, Rohrmann S, Linseisen J. Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr. 2008;87(4):985-92.

Nimptsch K, Rohrmann S, Kaaks R et al. Dietary vitamin K intake in relation to cancer incidence and mortality: results from the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr. 2010;91:1348-58.

Miyazawa K, Nishimaki J, Ohyashiki K et al. Vitamin K2 therapy for myelodysplastic syndrome (MDS) and post-MDS acute myeloid leukemia: information through a questionnaire survey of multi-center pilot studies in Japan. Leukemia 2000;14:1156-1157.

Takami A, Nakao S, Ontachi Y et al. Successful therapy of myelodysplastic syndrome with menatetrenone, a vitamin K2 analog. Int J Hematol. 1998;69:24-26.

Fujita H, Tomiyama J, Tanaka T. Vitamin K2 combined with all-trans retinoic acid induced complete remission of relapsing acute promyelocytic leukemia. Br J Haematol. 1998;103:584-585.

Azuma K, Urano T, Ouchi Y et al. Vitamin K2 suppresses proliferation and motility of hepatocellular carcinoma cells by activating steroid and xenobiotic receptor. Endocrine J. 2009;56(7):843-849.

Habu D, Shiomi S, Tamori A et al. Role of vitamin K2 in the development of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis of the liver. JAMA 2004;292:358–61.

Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals. Parma: European Food Safety Authority; 2006.

Stargrove MB, Treasure J, McKee DL. Herb, nutrient, and drug interactions. Mosby, Elsevier, 2008;447-457. ISBN: 978-0-323-02964-3.

Kidd PM. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Altern Med Rev. 2010;15(3):199-222.

Azuma K, Urano T, Ouchi Y et al. Vitamin K2 suppresses proliferation and motility of hepatocellular carcinoma cells by activating steroid and xenobiotic receptor. Endocrine J. 2009;56(7):843-849.

Sokoll LJ, Sadowski JA. Comparison of biochemical indexes for assessing vitamin K nutritional status in a healthy adult population. Am J Clin Nutr. 1996;63:566–573.

Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyak K et al. (2006) Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood 2006;109:3279-3283.

Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies on a request from the European Commission on the safety of ‘Vitamin K2’. The EFSA Journal 2008;822:1-32.

BRON: Natura Foundation